Psykiatriska tillstånd kommer sällan ensamma (del 7)
Psykiatriska tillstånd kommer sällan ensamma (del 7)
Kan den generella faktorn för psykopatologi ("p-faktorn") som mäter ansamlingen av psykiatriska sjukdomar förutspå våra liv?
Jag har hittills i sex längre brev beskrivit de omfattande överlappen som föreligger mellan psykiatriska tillstånd. I del 5 introducerades ni till den generella faktorn för psykopatologi, eller p-faktorn, som kan sägas vara ett mått på hur pass korrelerade specifika psykiatriska tillstånd eller symtom är.
Detta efterföljdes i del 6 av en genomgång av den beteendegenetiska litteraturen som har undersökt p-faktorn. Det visade sig att p-faktorn i betydande grad är ärftlig, vilket tyder på att psykiatriska tillstånd delvis delar gemensamma genetiska faktorer.
När forskare för ett tiotal år sedan publicerade de första studierna som identifierade p-faktorn fanns det en del som ifrågasatte måttets validitet, eller dess vetenskapliga giltighet. De undrade huruvida p-faktorn faktiskt mätte det utvecklarna av modellen avsåg att mäta, nämligen en generell sårbarhet för att utveckla psykiatriska tillstånd.
Ett sätt att adressera denna kritik är att se huruvida p-faktorn korrelerar med teoretiskt relevanta riskmarkörer och utfall, något som kallas för kriterievaliditet (eng. criterion validity). Om p-faktorn är en valid eller giltig mätare av generell sårbarhet för psykiatriska tillstånd, bör den korrelera med faktorer som potentiellt skulle kunna öka riskerna för att utveckla specifika psykiatriska tillstånd, såsom genetiska riskfaktorer, tidigt trauma och andra typer av stressfyllda livshändelser. Den bör också korrelera med utfall som är relevanta för sårbarheten, såsom förekomsten av senare psykiatriska tillstånd, inklusive deras svårighetsgrad, samt suicidala och antisociala beteenden.
Den första evidensen
Benjamin Lahey, professor i psykologi och epidemiologi vid University of Chicago, genomförde en av de första studierna på p-faktorn (se del 5 för detaljer). Studien baserades på data från ett nationellt representativt urval av cirka 35 000 vuxna amerikaner. Deltagarna intervjuades per telefon och fick besvara frågorna i en standardiserad skattningsskala som mätte 11 psykiatriska tillstånd. Resultaten presenterades i artikeln “Is there a general factor of prevalent psychopathology during adulthood?” i Journal of Abnormal Psychology.
Lahey och hans kollegor fann att korrelationerna mellan de psykiatriska tillstånden kunde förklaras av en gemensam faktor som senare kom att kallas för p-faktorn. Personer som har högre värden av p-faktorn har också en ökad risk för att utveckla ett eller flera psykiatriska tillstånd.
Författarna kunde också visa att många traditionella riskmarkörer för enskilda psykiatriska tillstånd var associerade med p-faktorn. De fann exempelvis att deltagare vars föräldrar hade depression, ägnade sig åt antisociala beteenden eller led av ett substansbrukssyndrom själva tenderade att ha högre värden på p-faktorn. Detta är inte förvånande, eftersom p-faktorn i betydande grad är ärftlig, vilket vi också lärde oss i del 6.
Studien visade därtill att personer som hade blivit utsatta för fysiska, sexuella eller känslomässiga övergrepp under uppväxten hade högre värden på p-faktorn än personer utan sådana erfarenheter. Det är dock viktigt att notera att korrelationerna mellan tidig utsatthet för övergrepp och p-faktorn inte hade justerats för relevanta förväxlingsfaktorer. Exempel på sådana förväxlingsfaktorer är föräldrars psykiatriska tillstånd och substansbrukssyndrom eller en dysfunktionell familjedynamik. Då förväxlingsfaktorerna kan ha bidragit till de observerade korrelationerna mellan tidig utsatthet för övergrepp och p-faktorn är det viktigt att vara försiktig med att tolka korrelationerna som renodlade orsakssamband.
I en uppföljning som ägde rum tre år efter den första telefonintervjun fick deltagarna besvara frågor om sin generella funktionsförmåga. Författarna fann att deltagare med högre värden på p-faktorskalan i genomsnitt rapporterade lägre inkomstnivåer, mer antisociala beteenden och hade svårare att utföra sitt arbete på grund av fysisk eller emotionell smärta. De löpte också förhöjda risker för att vara överviktiga och ägna sig åt självskadebeteenden.
Studien fann sålunda viss evidens för att p-faktorn var ett giltigt mått på ackumuleringen av psykiatrisk sjuklighet. Evidensen för detta var emellertid inte särskilt stark, eftersom måtten var självskattade. Detta kan innebära att sambandet mellan p-faktorn och andra faktorer, såsom föräldrarnas psykiatriska tillstånd eller tidiga erfarenheter av övergrepp, och senare funktionsförmåga delvis förklaras av deltagarnas över- eller underskattningar av sina egna symtom och beteenden. Utförda oberoende skattningar av dessa faktorer hade kunnat bidra till att stärka p-faktorns kriterievaliditet.
Replikation i Nya Zeeland
I del 5 introducerades ni även för Avshalom Caspi, professor i psykologi vid Duke University och Kings College London. Tillsammans med sina kollegor publicerade han studien “The p Factor: One General Psychopathology Factor in the Structure of Psychiatric Disorders?” i Clinical Psychological Science (2014).
Studien fann stöd för p-faktorn i Dunedin-materialet som inkluderade ett tusental nyzeeländska deltagare som hade följts upp från tidig barndom till vuxen ålder. Det rika datamaterialet möjliggjorde för forskarna att studera hur p-faktorn korrelerade med ett större antal relevanta variabler över tid. Redan vid tre års ålder genomgick deltagarna en neurologisk undersökning som även inkluderade standardiserade tester för intelligens, språk och motorik.
Forskarna fann att de insamlade variablerna från den omfattande undersökningen var så pass starkt korrelerade med varandra att de kunde förklaras av en gemensam faktor som de kallade "tidig hjärnhälsa" (eng. preschool brain integrity factor). I genomsnitt hade deltagarna med sämre tidig hjärnhälsa högre p-faktorvärden i vuxen ålder:
Vi får dock vara försiktiga och inte övertolka resultatet. Sambandet är oerhört svagt (r=-.16), vilket innebär att den tidiga hjärnhälsan enbart förklarar tre procent (|-0.16|^2=0.03) av variationen i den efterföljande p-faktormätningen. Senare mätningar av kognitiva förmågor och neurologiska funktionsförmågor förklarade på liknande vis upp till 11 procent av variationen i p-faktorn.
De deltagare som var exponerade för låg social klass och försummelse under uppväxten hade i genomsnitt högre p-faktorvärden. Sambanden är dock inte nödvändigtvis kausala (utgör orsakssamband), utan kan förklaras av andra faktorer. En möjlig förklaring är att personer med höga värden på p-faktorskalan tenderar att ha föräldrar med en i genomsnitt högre grad av psykiatrisk sjuklighet. Detta kan delvis förklara barnens ökade risker för att bli exponerade för både låg social klass och försummelse under uppväxten. Även om man bortser från detta förklarar låg social klass och försummelse endast två respektive fyra procent av de individuella skillnaderna i p-faktorn.
Författarna fann därtill att p-faktorn samvarierade med en ökad risk för suicidförsök, psykiatrisk slutenvårdsepisod, längre perioder med försörjningsstöd och lagföring för våldsbrott. Då dessa utfall mättes samtidigt som måtten som användes för att beräkna p-faktorn går det inte att avgöra riktningen av sambanden, nämligen om p-faktorn orsakar utfallen eller vice versa.
Den aktuella studien replikerade således de amerikanska fynden som presenterades av Lahey med flera (2012). Båda studierna hade dock samma viktiga begränsning, nämligen att de var beroende av självskattade mått.
Oberoende bedömare
Det efterföljande året återvände Lahey med en ny studie som inte behövde förlita sig på självskattningar. Artikeln fick titeln “Criterion validity of the general factor of psychopathology in a prospective study of girls” och publicerades i Journal of Child Psychology and Psychiatry.
I studien, som baserades på data från Pittsburgh Girls Study, studerade forskarna cirka 2500 amerikanska flickor som var i åldrarna 5 till 11 år vid starten av datainsamlingen. Materialet inkluderade mödrars skattade mått på deltagarnas psykiatriska symtom och årliga lärarskattningar av deltagarnas skolprestationer och beteendemässiga anpassning i skolmiljön.
De årliga lärarskattningarna av deltagarnas skolprestationer fokuserade på läsförståelse, stavning och matematik. Prestationerna bedömdes relativt andra elever i klassrummet på en femgradig skala. På motsvarande vis fick lärarna på en sjugradig skala skatta deltagarnas ansträngningsnivå, följsamhet av regler och “uppvisad lycka” i skolmiljön. Lärarna fick därtill skatta deltagarnas generella funktionsförmåga med hjälp av CGAS-skalan (The Children's Global Assessment Scale; svensk översättning av skalan.)
De deltagare som hade högre p-faktorvärden tenderade att prestera sämre i skolan när de var mellan 12 och 16 år gamla, såväl akademiskt som beteendemässigt, och hade i genomsnitt lägre generell funktionsförmåga. Sambanden kvarstod även efter justering för deltagarnas intelligensnivå, etniska bakgrund och huruvida deras familjer fick försörjningsstöd.
Forskarna tolkade resultaten som ett tecken på att kriterievaliditeten för p-faktorn uppfylldes i studien. De fann att lärarskattningarna av deltagarnas skolprestationer och beteenden i skolmiljön var korrelerade med mödrarnas tidigare skattningar av deltagarnas psykiatriska symtom, även fast lärarna inte var bekanta med eleverna när mödrarna rapporterade sina skattningar:
These prospective associations of the general factor with school functioning in adolescence provide a stringent test of the criterion validity of the general factor, given that teachers of the girls at 12–16 years had little or no knowledge of the girls when parent ratings of psychopathology were obtained at 5–11 years of age.
Studiens viktigaste bidrag var emellertid att den påvisade samband mellan p-faktorn och de senare utfallen oberoende av självskattningar. Studien begränsades dock av att den enbart undersökte ett relativt snävt urval av skolrelaterade utfall.
Svensk replikation med fler utfall
Ett par år senare inledde Lahey ett forskningssamarbete med Erik Pettersson, docent i psykiatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet, för att närmare undersöka kriterievaliditeten av p-faktorn genom att analysera dess samband med ett flertal långtidsutfall. Pettersson är en internationellt erkänd expert på området och har publicerat ett flertal studier med storskaliga svenska data som har visat empiriskt stöd för existensen av p-faktorn (se del 6 för fler detaljer).
Samarbetet resulterade i artikeln “Criterion validity and utility of the general factor of psychopathology in childhood: predictive associations with independently measured severe adverse mental health outcomes in adolescence” och publicerades i Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (2018).
Forskarna studerade cirka 16 800 svenska tvillingar födda 1992 och senare som ingick i CATSS-studien (The Child and Adolescent Twin Study in Sweden). Föräldrarna till deltagarna hade skattat sina barns neuropsykiatriska symtom vid antingen 9- eller 12-årsålder. Därefter valde forskarna ut 43 specifika neuropsykiatriska symtom som mätte svårigheter inom följande områden:
Koncentrations-, minnes- och planeringsförmågor
Hyperaktivitet och impulsivitet
Trots- och uppförandestörningar
Ångest, känslighet (lågt självförtroende, tankspriddhet och lättretlighet), sömnbesvär, fobier, besatthet och tvångssyndrom
En modell med en generell p-faktor för samtliga neuropsykiatriska symtom, och ytterligare fyra andra faktorer för de ovannämnda kategorierna passade datamaterialet bäst.
Forskarna ville nu undersöka huruvida p-faktorn var korrelerad med senare risker att utveckla psykiatriska tillstånd och antisociala beteenden. Genom att länka datamaterialet till det nationella patientregistret kunde forskarna identifiera de deltagare som hade diagnosticerats med ångestsyndrom, depression eller substansbrukssyndrom. Från läkemedelsregistret identifierades de deltagare som antingen hade fått ångestdämpande eller antidepressiva läkemedel förskrivet. På motsvarande vis kunde forskarna identifiera de som hade blivit lagförda för ett brott via Brottsförebyggande rådets (Brå) lagföringsregister och i årskurs 9-registret återfanns deltagarna som saknade gymnasiebehörighet.
Resultaten visade entydigt att p-faktorn var associerad med ökade risker för samtliga av de studerade utfallen. För varje enhets ökning av p-faktorn, ökade oddset för något av de studerade utfallen med i genomsnitt 58 procent, från 34 procent för depression till 84 procent för avsaknaden av gymnasiebehörighet.
Studiens resultat gav således ett betydande stöd för p-faktorns kriterievaliditet, eftersom den var korrelerad med en bredare uppsättning långsiktiga utfall som bedömdes objektivt av olika aktörer.
En artefakt av intelligens?
Teorin om den generella intelligensen (g eller g-faktorn) har funnits sedan 1920-talet (se del 3 för fler detaljer). I korthet bygger teorin på observationen att mått på olika kognitiva förmågor, såsom problemlösning, abstrakt tänkande och språkförståelse, är starkt korrelerade med varandra. Detta innebär att personer som är bra på en kognitiv uppgift ofta också är bra på andra kognitiva uppgifter.
På motsvarande vis vet vi att personer som har ett givet psykiatriskt tillstånd ofta också har andra psykiatriska tillstånd, vilket är en observation som ligger till grund för utvecklingen av p-faktorn. P- och g-faktorerna är emellertid inte helt oberoende av varandra. Ett antal studier, inklusive Caspi med flera (2014) som sammanfattades ovan, har visat att p-faktorn är måttligt och negativt korrelerad med g-faktorn. Detta innebär mer konkret att personer som har högre värden på p-faktorn tenderar att ha lägre värden på g-faktorn.
Mot bakgrund av detta var Pettersson intresserad av att undersöka huruvida hans tidigare fynd om sambanden mellan p-faktorn och de senare utfallen kunde förklaras av att personer med höga p-faktorvärden i genomsnitt hade lägre intelligens. Resultatet redovisades i artikeln “The general factor of psychopathology: a comparison with the general factor of intelligence with respect to magnitude and predictive validity” som publicerades i tidskriften World Psychiatry (2020).
Forskarlaget började med att använda det svenska värnpliktsregistret för att identifiera samtliga män födda mellan 1980 och 1992 som hade mönstrat. Detta gav dem en grupp på strax under 415 000 mönstrande män. De som hade emigrerat eller dött, med undantag för de som hade dött till följd av självmord, exkluderades från analyserna. Genom att använda värnpliktsregistret fick forskarna tillgång till deltagarnas intelligenstestresultat som administrerades under mönstringen.
Datamaterialet länkades i nästa steg till det nationella patientregistret för att identifiera de deltagare som innan mönstringen hade fått en diagnos för något av de följande åtta tillstånden:
Depression
Ångest
Posttraumatiskt stressyndrom
Bipolär sjukdom
Alkoholbruksyndrom
Övrig substansbruksyndrom
Trots- eller uppförandesyndrom
Adhd (uppmärksamhet- och koncentrationsstörning)
Forskarlaget fann att korrelationerna mellan de åtta psykiatriska tillstånden kunde förklaras av tre huvudsakliga faktorer: en generell p-faktor samt två specifika faktorer för internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. De fyra förstnämnda tillstånden i listan ovan laddade på den internaliserande faktorn, medan de fyra sistnämnda i stället laddade på den externaliserande faktorn. Tillstånden inom varje specifik faktor var korrelerade med varandra, även efter att hänsyn hade tagits till den generella faktorn.
De studerade långtidsutfallen i studien
Patientregistret användes för att identifiera deltagare som hade vårdats för suicidförsök eller substansförgiftning. Detta inkluderade både fall där läkarna hade fastställt att skadorna var orsakade av ett suicidförsök, och, i separata analyser, fall där det fanns misstankar om att skadorna var självförvållade.
Läkemedelsregistret användes för att identifiera deltagare som hade fått läkemedelsbehandling för psykiatriska tillstånd efter 1 juli 2005 (då registret upprättades.)
LISA-registret användes för att identifiera deltagare som hade fått försörjningsstöd beviljat. LISA-registret möjliggjorde även för beräkningen av deltagarnas livstidsinkomster och fastställandet av deras högsta utbildningsnivå vid slutet av uppföljningen (2013).
Högskoleprovsregistret användes för att analysera deltagarnas prestationer på högskoleprovet.
Brottsförebyggande rådets lagföringsregister användes för att identifiera deltagare som hade lagförts för vålds- eller egendomsbrott.
Efter justering för födelseår och intelligens fann forskarna att högre p-faktorvärden var associerade med högre risker för suicidförsök, substansförgiftningar, förskrivning av läkemedel som används för att behandla psykiatriska tillstånd, lagföringar för både vålds- och egendomsbrott, och att få socialbidrag förskrivet. Högre p-faktorvärden var även associerade med lägre inkomster och kortare utbildningslängd men, märkligt nog, något bättre högskoleprovsresultat. Det senare resultatet säger däremot nog mer om högskoleprovets utformning och begränsningar än något annat, vilket är ett helt ämne i sig.
Generellt sett visade resultaten på ett fortsatt starkt stöd för p-faktorns kriterievaliditet då dess samband med ett bredare spektrum av objektivt bedömda långtidsutfall inte föreföll förklaras av skillnader i deltagarnas intelligensnivå.
Familjära förväxlingsfaktorer
Den beteendegenetiska litteraturen om p-faktorn har visat att den i betydande grad är ärftlig (se del 6 för fler detaljer). Av det skälet är det viktigt för forskare att justera för ärftliga faktorer när de undersöker sambanden mellan p-faktorn och senare livsutfall. Om de ärftliga faktorer som förklarar variationen i p-faktorn också förklarar variationen i utfallen, kommer analyser som inte tar hänsyn till sådana ärftliga förväxlingsfaktorer att överskatta sambanden.
Pettersson undersökte därför i sin senaste studie huruvida sambanden mellan p-faktorn och ett bredare spektrum av långtidsutfall kan förklaras av familjära förväxlingsfaktorer, vilka inkluderar såväl ärftliga faktorer som miljöfaktorer som delas inom familjer. Artikeln publicerades tidigare i år JAMA Psychiatry och hade titeln “Associations Between General and Specific Psychopathology Factors and 10-Year Clinically Relevant Outcomes in Adult Swedish Twins and Siblings”.
Den första delstudien av studien inkluderade cirka 5700 enäggstvillingar och 10 400 tvåäggstvillingar som föddes i Sverige mellan 1959 och 1985. Tvillingarna ingick i den svenska STAGE-studien, som är en longitudinell studie av vuxna tvillingar. Longitudinell design innebär att forskare följer upp samma deltagare över tid. Under hösten 2005 fick tvillingarna svara på ett självskattningsinstrument för att bedöma hur väl de uppfyllde kriterier för 48 psykiatriska symtom, vilka sedermera användes för att konstruera p-faktorn i delstudien.
I den andra delstudien studerades cirka 865 000 helsyskonpar och 106 000 maternella halvsyskonpar som var födda i Sverige mellan 1959 och 1985. Ur varje familj valde forskarna ut det äldsta syskonparet. För att beräkna en jämförbar p-faktor som i den första delstudien identifierade forskarna de syskon som hade blivit diagnosticerade med något av följande diagnoser innan hösten 2005:
Depression
Ångest- och tvångssyndrom
Post-traumatiskt stressyndrom
Psykossjukdomar (schizofreni, schizoaffektivt syndrom och bipolär sjukdom)
Alkohol- och övrig substansbruksyndrom
I båda delstudierna exkluderades deltagare som antingen hade emigrerat eller avlidit, med undantag för de som hade gått bort till följd av självmord.
Studien undersökte följande utfallsmått från samma datakällor som i den föregående studien:
Suicidala beteenden
Akut substansförgiftning
Registrerad vålds- eller egendomsbrottslighet
Läkemedelsförskrivning:
Läkemedel som används i behandlingen av substansbruksyndrom
Ångestdämpande-, lugnande- eller antidepressiva läkemedel
Antipsykotika eller stämningsstabiliserande läkemedel
Stimulanter (läkemedel som stimulerar det centrala nervsystemet och används bland annat för att behandla adhd)
I den första delstudien fann forskarna att p-faktorn var associerad med samtliga utfall när ingen hänsyn togs till familjära förväxlingsfaktorer. När de sedermera jämförde tvåäggstvillingar som hade olika värden på p-faktorn fann de att tvillingsyskonet med det högre värdet på p-faktorskalan också löpte högre risker för att utveckla samtliga utfall jämfört med sitt tvillingsyskon med lägre p-faktorvärde. Då jämförelserna gjordes inom tvillingparen justerade modellerna för samtliga faktorer som tvåäggstvillingarna delade, såsom i genomsnitt hälften av sina genetiska varianter och all sin uppväxtmiljö.
I nästa steg genomfördes motsvarande analyser med enäggstvillingar, som förutom uppväxtmiljön delar nästintill samtliga av sina genetiska skillnader. Forskarna fann att de enäggstvillingar som hade ett högre p-faktorvärde än sina tvillingsyskon inte hade några statistiskt signifikanta riskökningar för att vare sig ägna sig åt suicidala beteenden, bli registrerad för kriminalitet, bli akut substansförgiftad eller att få läkemedelsbehandling för substansbruksyndrom jämfört med sina syskon med lägre p-faktorvärden. Däremot fann forskarna att dessa i högre utsträckning än sina tvillingsyskon fick läkemedelsbehandling för ett flertal psykiatriska tillstånd.
I den andra delstudien använde forskarlaget en kvantitativ-genetisk syskonmodell för att studera sambandet mellan p-faktorn och långtidsutfall. Modellen jämförde hel- och halvsyskonpar, eftersom helsyskon delar hälften av sina genetiska varianter medan halvsyskon delar en fjärdedel. Med den kvantitativ-genetiska modellen kunde forskarna således undersöka sambanden mellan p-faktorn som exponering (eng. exposure) och utfallen (eng. outcome) med justering för familjära förväxlingsfaktorer, vilka inkluderar såväl ärftliga faktorer (eng. heritability) som delade miljöfaktorer (eng. shared environment):
