Psykiatriska tillstånd kommer sällan ensamma (del 6)
Varför överlappar psykiatriska tillstånd med varandra? Sedan 1980-talet har beteendegenetiker funnit att det främst handlar om "generalistgener och specialistmiljöer". Låt mig förklara.
Den första delen av brevet, som fokuserar på klassiska tvillingstudier, är gratis att läsa. Den andra delen, som fokuserar på de senaste tvilling- och molekylärgenetiska studierna, är endast tillgänglig för betalande prenumeranter. Om du uppskattar nyhetsbrevet och vill bidra till dess fortsatta utgivning kan du överväga att bli en betalande prenumerant.
Varför överlappar psykiatriska tillstånd?
I den här serien har vi bland annat lärt oss att psykiatriska tillstånd är starkt korrelerade med varandra (del 2) och att överlappen kan förklaras av en generell faktor för psykopatologi som kallas för p-faktorn (del 5). Vi har emellertid ännu inte fördjupat oss i varför psykiatriska tillstånd överlappar med varandra.
Beteendegenetiker har i flera decennier genomfört tvillingstudier för att undersöka i vilken utsträckning individuella riskskillnader i ett utveckla psykiatriska tillstånd kan tillskrivas ärftliga- respektive miljöfaktorer. I mitt brev om adhd och dess orsaker sammanfattades den klassiska tvillingmodellen på följande vis:
Hur kan vi då separera effekterna av arvet respektive miljön? Både enäggs- och tvåäggstvillingar delar sina uppväxtmiljöer men de skiljer sig i hur pass lika de är genetiskt. Medan enäggstvillingar (praktiskt taget) delar alla sina genvarianter delar tvåäggstvillingar i genomsnitt hälften av sina genvarianter. Om enäggstvillingar visar sig vara mer lika varandra vid mätningar adhd-symptom än tvåäggstvillingar är det därför rimligt att tillskriva den ökade likheten ärftliga faktorer då det är dessa faktorer som skiljer tvillingtyperna åt.
Modellen separerar därtill upp miljöinfluenser i två huvudsakliga kategorier. De “delade miljöfaktorerna” avser samtliga miljöfaktorer som delas inom familjer och som gör tvillingarna mer lika varandra i förhållande till utfallet av intresse. Hur kan tvillingmodellen skatta detta? Enkelt uttryckt mäter man detta med likheterna som kvarstår mellan enäggstvillingar efter att de ärftliga bidragen har tagits bort. De “unika miljöfaktorerna” avser å andra sidan icke-delade (individ-specifika) miljöfaktorer som förklarar varför tvillingarna skiljer sig ifrån varandra i förhållande till utfallet av intresse. Inom dessa “unika miljöfaktorer” ingår även slumpfaktorer och mätfel.
Samtliga psykiatriska tillstånd har en ärftlig komponent, men ärftlighetsgraderna varierar mellan specifika tillstånd. Depression och ångest är exempelvis måttligt ärftliga då de individuella riskskillnaderna att utveckla tillstånden förklaras till cirka 30-40 procent av genetiska faktorer. Psykossjukdomar, såsom bipolär typ-1 och schizofreni, har en högre ärftlighetsgrad på cirka 60-80 procent. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, såsom adhd och autismspektrumtillstånd, hör till de psykiska tillstånd med de högsta ärftlighetsgraderna, vilka sällan understiger 75 procent.
Dessa fynd härstammar från studier där forskare har undersökt de psykiatriska tillstånden var för sig. Sedan mitten av 1980-talet har forskare inom fältet även studerat de relativa bidragen av arv och miljö för överlappen mellan psykiatriska tillstånd och symtom.
I de senare studierna kan man kortfattat säga att forskarna undersöker sambanden mellan två eller fler tillstånd bland enäggs- respektive tvåäggstvillingar. Om sambanden är starkare bland enäggstvillingar än tvåäggstvillingar tyder det på att ärftliga faktorer bidrar till att förklara sambanden. Detta beror som sagt på att enäggstvillingar delar nästintill samtliga av sina genvarianter medan tvåäggstvillingarna delar i genomsnitt hälften av sina genvarianter samtidigt som båda tvillingtyperna i princip alltid delar sin uppväxtmiljö.
De första studierna som genomfördes med dessa angreppssätt inom psykiatrisk forskning fokuserade på frågan om varför personer med depression påfallande ofta även utvecklade ångest och vice versa.
Redan 1984 publicerades artikeln “Genetic covariation between neuroticism and the symptoms of anxiety and depression” av ett australiensiskt forskarlag beståendes av Rosemary Jardine, Nick Martin och Alexander Scott Henderson i tidskriften Genetic Epidemiology. Studien blev väldigt inflytelserik då den kombinerade komplexa tvillingmodeller i ett större urval som omfattade cirka 3800 tvillingpar. Som framgår av titeln var forskarna intresserade av att undersöka hur personlighetsdraget neuroticism1 överlappade med depressiva och ångestrelaterade symtom bland vuxna tvillingar. Deltagarna var i genomsnitt cirka 35 år gamla.
Inledningsvis fann forskarna att deras mått för neuroticism, depression och ångest var måttligt till starkt korrelerade med varandra bland både män och kvinnor. I nästa steg undersöktes hur pass mycket av variationen i de tre utfallen kunde förklaras av ärftliga faktorer och individ-specifika miljöfaktorer. Både faktorer som var gemensamma för alla tre utfallen och faktorer som var unika för varje utfall undersöktes:
Ärftliga faktorer förklarade mellan 30 och 50 procent av de individuella skillnaderna i neuroticism, depression och ångest. En tydlig majoritet av de ärftliga influenserna var delade mellan de tre utfallen, medan de individ-specifika miljöinfluenserna delades i tydlig lägre utsträckning. De genetiska korrelationerna var i genomsnitt var cirka 70 procent starkare än motsvarande korrelationer för individ-specifika miljöfaktorer. Detta innebär att individuell variation i neuroticism, depression och ångest i huvudsak förklarades av samma typer av ärftliga faktorer men olika typer av individ-specifika miljöfaktorer.
Generalistgener och specialistmiljöer
Under det efterkommande åren publicerades ett flertal studier som bekräftade fynden som hade presenterats i Jardine och medarbetares artikel. I en systematisk översiktsartikel av 12 tvillingstudier och 23 familjestudier drog författarna slutsatsen att överlappen mellan neuroticism, depression och ångest primärt förklarades av delade ärftliga influenser (Middeltorp, 2006, s. 620):
In general, there is substantial overlap among the genetic factors. Shared unique environmental factors explain a smaller part of the co-morbidity. Common environment tends not to explain variance in anxiety, depression or neuroticism and cannot contribute to co-morbidity between these traits.
Thalia Eley, professor i beteendegenetik vid Kings College London, spekulerade tidigt att ärftliga faktorer för psykiatriska tillstånd och relaterade beteenden i hög utsträckning är delade. I sin artikel "General Genes: A New Theme in Developmental Psychopathology" som publicerades i tidskriften Current Directions in Psychological Science (1997), utvecklade hon sina tankar framförallt i ljuset av de studier som hade genomförts på överlappen mellan depression och ångest.
Hon beskrev exempelvis att ärftliga influenser potentiellt kunde förklara individuella skillnader i känslomässiga reaktioner till stressfyllda livshändelser men att det var den specifika miljömässiga stressfaktorn som avgjorde vilka typer av symtom som individen sedermera utvecklade (Eley, 1997, s. 91):
Perhaps genetic factors might be acting as general influences, with environmental factors resulting in the specific manifestation of symptoms. For example, a certain gene could predispose an individual to have an emotional reaction to a stressful life event, but whether this reaction results in symptoms of depression or anxiety might depend on the nature of the environmental stressor involved.
Mot slutet av 1990-talet genomfördes ett antal tvillingstudier som bekräftade Eleys hypotes om att ärftliga faktorer delvis delas mellan olika typer av beteenderelaterade utfall. Eley hänvisade i sin artikel till preliminära resultat från två studier som publicerades under de efterföljande åren. Studierna visade att ärftliga faktorer förklarade en betydande del av sambanden mellan dels depression och antisociala beteenden (O’Connor et al., 1998), dels aggressiva och icke-aggressiva antisociala beteenden (Eley et al., 1999).
Internaliserande och externaliserande anpassningsproblem
Victoria Cosgrove, forskarassistent i barn- och ungdomspsykiatri vid Stanforduniversitetet, och hennes kollegor byggde vidare på den ovannämnda studien om depression och antisocialt beteende och studerade hur arv och miljö förklarade överlappen mellan ett större antal internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Deras artikel “Structure and Etiology of Co-occurring Internalizing and Externalizing Disorders in Adolescents” publicerades 2011 i Journal of Abnormal Child Psychology (numera Research on Child and Adolescent Psychopathology.)
Studiens urval bestod av strax under 1200 amerikanska tvillingpar som växte upp i delstaten Colorado. För att öka generaliserbarheten av resultaten inkluderades även cirka 430 syskon till tvillingarna, maximalt ett per familj. Syskonen valdes ut utifrån att de var närmast tvillingarna i ålder.
Anpassningsproblemen mättes som två latenta variabler2 med följande indikatorer:
Internaliserande anpassningsproblem
Svår depression
Separationsångest
Generellt ångestsyndrom
Externaliserande anpassningsproblem
Adhd
Uppförandestörning
Trotssyndrom
Inledningsvis fann forskarna att ärftliga faktorer förklarade mellan 40 och 45 procent av de individuella skillnaderna, eller variationen, i både internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Miljöfaktorer som inte delades mellan syskonen förklarade övriga skillnader.
Forskarna undersökte sedermera korrelationen mellan internaliserande och externaliserande anpassningsproblem och fann att den var tämligen stark (r=0,72). Detta innebär att personer som hade många internaliserande anpassningsproblem även tenderade att ha många externaliserande anpassningsproblem. Korrelationen förklarades till 62 procent av överlappande ärftliga faktorer och till 38 procent av miljöfaktorer som inte delades mellan syskonen.
Ingen p-faktor?
Forskarna fann inte stöd för att en generell p-faktor förklarade sambanden mellan de sex indikatorerna bättre än två specifika faktorer för internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Det finns många skäl till detta.
Ett av skälen är att studien inkluderade ett relativt snävt urval av indikatorer. Exempelvis fanns det inga indikatorer för rädslor och fobier eller substansbruksyndrom. Ett annat skäl är att de använde ett mätinstrument som inte har visat sig vara särskilt reliabelt (tillförlitligt). Detta resulterar i större mätfel, vilket i sin tur leder till att korrelationerna mellan indikatorerna underskattas.
Det huvudsakliga problemet var emellertid att forskarna lät de sex indikatorerna ladda på p-faktorn istället för de två latenta variablerna för internaliserande och externaliserande problem. Spelar det någon roll när informationen ändå kommer från de sex indikatorerna?
Som jag nämnde ovan har det visat sig att de mätta indikatorerna är förenade med en hel del mätfel. Genom att gruppera problemen i två latenta variabler kommer modellen att ta hänsyn till mätfelen och på så vis skatta mer rimliga korrelationer. Detta kan vi med enkelhet se när vi jämför korrelationen mellan internaliserande och externaliserande anpassningsproblem som latenta variabler (r=0,72) med korrelationerna mellan de sex indikatorerna (i genomsnitt 0,31).
Hur mycket av de relativa bidragen av arv och miljö är tillståndsspecifika?
Samma år publicerade Benjamin Lahey, professor i psykologi och epidemiologi vid University of Chicago, och hans kollegor en liknande studie i Archives of General Psychiatry (numera JAMA Psychiatry) med titeln “Higher-Order Genetic and Environmental Structure of Prevalent Forms of Child and Adolescent Psychopathology“. Till skillnad mot Cosgrove med fleras studie tillämpade den aktuella studien en mer komplex modell som både tog hänsyn till generella och specifika bidrag av anpassningsproblemen.
Studiens urval bestod av cirka 1600 tvillingpar i åldrarna 9 till 17 år som var födda i den amerikanska delstaten Tennessee och bodde i en av dess storstäder runt millenieskiftet. Datainsamlingen skedde genom hembesök där tvillingarna och deras vårdnadshavare blev intervjuade med CAPS-instrumentet. Detta möjliggjorde för forskarna att studera ett betydligt större antal anpassningsproblem än Cosgrove et al. (2011):
Externaliserande anpassningsproblem
Uppförandestörning
Trotssyndrom
Hyperaktivitet/impulsivitet
Koncentrationssvårigheter
Internaliserande anpassningsproblem
Svår depression
Generellt ångestsyndrom
Separationsångest
Social fobi
Tvångssyndrom
Specifik fobi
Agorafobi
Inledningsvis undersökte Lahey och hans kollegor hur den ärftliga variationen i tillstånden förklarades av tre faktorer som var gemensamma för antingen samtliga tillstånd, externaliserande tillstånd, eller internaliserande tillstånd. Den kvarvarande ärftliga variationen betraktades som specifik för varje tillstånd.
Den generella faktorn, eller p-faktorn, förklarade mellan 18 procent av den ärftliga variationen i agorafobi till 98 procent av motsvarande variation i generaliserat ångestsyndrom. Om vi istället beaktar p-faktorn och de specifika faktorerna för internaliserande och externaliserande tillstånd förklarade dessa mellan 44 procent av de ärftliga bidragen i uppförandestörningar till 100 procent av motsvarande bidrag i generaliserat ångestsyndrom. I genomsnitt kunde de ärftliga bidragen förklaras till 77 procent av de tre faktorerna. Resultaten ger således ett starkt stöd till hypotesen om att det finns "generalistgener" för psykiatriska tillstånd.
Forskarna studerade sedan hur de icke-delade miljöfaktorerna varierade. De fann att de bidrag som var unika för varje tillstånd, med några få undantag, var större än bidragen som delades mellan flera tillstånd:
Är dessa siffror rimliga då?
Man bör ha i åtanke att siffrorna avser skattningar ifrån en väldigt komplex modell med ett förhållandevis litet datamaterial. Forskarna presenterar inte mått på precisionen av skattningarna, vilket lär vara låg mot bakgrund av urvalsstorleken och de mätfel som är behäftade med själv- och föräldraskattningar av psykiatriska tillstånd.
Vi kan emellertid vara säkra på att de ärftliga bidragen till psykiatriska tillstånd till stor del består av “generalistgener” som förklarar överlappen mellan två eller flera tillstånd. Vi kan också vara säkra på att de individ-specifika miljöfaktorerna i mindre utsträckning delas mellan olika tillstånd och på så vis utgör “specialistmiljöer”. Vi kan emellertid inte säga något säkert om de exakta effektstorlekarna, eftersom det kräver mer data.
Svenska studier på området
Min kollega Erik Pettersson, docent i psykiatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet, är en världsledande expert på p-faktorn. I en serie intressanta studier har han kombinerat beteendegenetiska metoder med storskaliga svenska data för att förstå hur och varför psykiatriska tillstånd överlappar med varandra.
Redan 2013 publicerade Pettersson artikeln ”Different neurodevelopmental symptoms have a common genetic etiology” tillsammans med sina kollegor i Journal of Child Psychology and Psychiatry där de undersökte hur arv och miljö förklarade överlappen mellan symtom för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar.
I den aktuella studien använde de data från den svenska tvillingstudien CATSS och kunde på så vis analysera strax under 6600 tvillingpar. Tvillingarnas föräldrar fick skatta sina barns symtom med mätinstrumentet A-TAC (Autism – Tics, AD/HD, and other Comorbidities inventory) när tvillingarna var antingen 9 eller 12 år gamla.
Forskarna valde ut 53 symtom som de ansåg vara centrala för att förstå neuropsykiatriska tillstånd och kategoriserade symtomen i följande elva grupper:
En generell ärftlig faktor förklarade 31 procent av de individuella skillnaderna i samtliga symtom som studerades. Tre ytterligare ärftliga faktorer förklarade 15 procent av variationen och var kopplade till impulsivitet, inlärningssvårigheter, tics och autism. Dessa faktorer visade att ärftliga bidrag till neuropsykiatriska symtom är starkt överlappande. Med andra ord innebär detta att samma ärftliga faktorer som ökar ett symtom i genomsnitt ökar även andra symtom:
Forskarna fann att icke-delade miljöfaktorer ofta påverkade specifika symtom. Det fanns dock tre undantag: (1) autism, (2) hyperaktivitet/impulsivitet och (3) koncentrations- och inlärningssvårigheter. Dessa symtom hade vissa gemensamma icke-delade, eller individ-specifika, miljöfaktorer, som tillsammans stod för 17 procent av variationen. De icke-delade miljöfaktorerna för de specifika symtomen stod emellertid för 36 procent av variationen.
Studien gav således ett väldigt starkt stöd för att hypotesen om “generalistgener och specialistmiljöer” stämde för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar i Sverige.
En nationell syskonstudie
Tre år senare publicerade Pettersson och hans kollegor artikeln “Common psychiatric disorders share the same genetic origin: a multivariate sibling study of the Swedish population” i Molecular Psychiatry. Den här gången hade forskarlaget riktat sina blickar mot de nationella befolkningsregistren i Sverige.
Studien inkluderade nämligen samtliga personer som var födda i Sverige efter 1931 och hade minst ett syskon. Totalt ingick cirka 1,5 miljoner helsyskonpar, 130 000 maternella halvsyskonpar och 141 000 paternella halvsyskonpar. Forskarna valde att inte inkludera tvillingar då det bedömdes sakna statistisk styrka för att genomföra analyserna inom sådana familjer då de är få till antalet i förhållande till de ovanliga utfall som studerades.
Biologiska helsyskon delar i likhet med tvåäggstvillingar i genomsnitt hälften av sina genvarianter medan både maternella och paternella halvsyskon i genomsnitt delar 25 procent av sina genvarianter. Familjebaserade studier brukar anta att biologiska helsyskon och maternella halvsyskon delar sin uppväxtmiljö, medan paternella halvsyskon inte gör det. Dessa antaganden har byggt på äldre data där barn till separerade föräldrar i hög utsträckning tenderade att vara folkbokförda hos sina mödrar.
Folkbokföringsuppgifter kan ändock vara missvisande om barn bor i flera hushåll då de endast kan ha en och samma folkbokföringsadress. Dessutom är sådana uppgifter inte tillräckliga för att avgöra hur mycket tid barnen spenderar i de olika hushållen. Det finns därtill en betydande generationsskillnad, eftersom andelen barn som bor växelvis har ökat från 1 procent under 1980-talets mitt till cirka 30 procent enligt större enkätstudier (SOU, 2011, s. 110):
Mot bakgrund av detta genomförde Pettersson och hans kollegor ett antal kompletterande analyser för att undersöka om deras antaganden om den delade miljön mellan halvsyskonen påverkade deras huvudsakliga fynd. Bland annat körde de om sina modeller efter att de paternella halvsyskonen hade exkluderats. Samtliga kompletterande analyser var i linje med de presenterade resultaten.
Detta beror på att allvarliga psykiatriska tillstånd ofta orsakas av en kombination av ärftliga faktorer och icke-delade miljöfaktorer, och i väldigt liten utsträckning av delade miljöfaktorer. Det hade varit mer problematiskt om forskarna hade studerat utfall som i högre utsträckning påverkas av delade miljöfaktorer, exempelvis utbidningsnivå.
Totalt undersökte forskarna åtta psykiatriska tillstånd och lagföringar för våldsbrottslighet. De psykiatriska tillstånden inkluderade schizofreni, schizoaffektivt syndrom, bipolär sjukdom, svår depression, ångestsyndrom, adhd, alkohol- och andra substansbrukssyndrom.
Förekomsten av utfallen var av förklarliga skäl vanligare bland halvsyskonen än helsyskonen. Forskarna lät därför utfallen variera mellan grupperna i de statistiska modellerna.
En faktoranalys av datamaterialet visade att det fanns tre ärftliga faktorer. Den första var en generell ärftlig faktor, eller ärftlig p-faktor, som förklarade överlappen mellan samtliga utfall. Den andra var en specifik ärftlig faktor för psykotiska tillstånd, och den tredje var en specifik ärftlig faktor för icke-psykotiska tillstånd, med undantag för svår depression. Analysen visade också att det fanns en icke-delad miljöfaktor som påverkade tillstånd med betydande stämningslägesförskjutningar, såsom bipolär sjukdom, svår depression, ångest och adhd.3
Den ärftliga p-faktorn förklarade mellan 10 procent av variationen i adhd och 36 procent av variationen i icke-alkoholrelaterad substansbruksyndrom. Med undantag för svår depression förklarade de ärftliga faktorerna över hälften av de individuella skillnaderna i utfallen. Studien fann också betydande tillståndsspecifika ärftliga risker för adhd och våldsbrottslighet men i allmänhet var de ärftliga bidragen delade mellan flera utfall. De individ-specifika miljöfaktorerna var huvudsakligen specifika för utfallen.
Den aktuella studien gav således ett starkt stöd för hypotesen om “generalistgener” men enbart ett partiellt stöd för den om “specialistmiljöer” då individ-specifika miljöfaktorer för bipolär sjukdom, svår depression och adhd i hög utsträckning delades.
Det bör noteras att studier som inkluderar äldre födelsekohorter bör tolkas med försiktighet. Såväl patientregistret som lagföringsregistret etablerades 1973 och data från den specialistpsykiatriska öppenvården tillgängliggjordes först 2001. Av det skälet kommer måtten för de som var födda tidigare än 1970-talet att ha en viss bias då de i varierande grader saknar relevanta data för sina tidiga levnadsår.
För tillstånd som adhd går det sällan att få rimliga resultat för de som föddes innan slutet av 1980-talet med anledning av hur tillståndet har diagnosticerats över tid. Detta blir tydligt i den aktuella studien där förekomsten av adhd var långt under en procent.
I ett tidigare brev om sambanden mellan adhd och sömnstörningar skrev jag:
För att kunna ingå i adhd-gruppen måste de äldre deltagarna få sina diagnoser senare i livet, trots att adhd i regel diagnosticeras i tidig ålder. Det är därför det är möjligt att en betydande andel av äldre deltagare med adhd felaktigt har blivit kategoriserade som personer utan adhd. […]
De äldre deltagarna är gissningsvis inte representativa för hela gruppen med adhd. Vi vet från tidigare forskning att personer som får sin diagnos av adhd senare i livet skiljer sig ifrån de som får samma diagnos som barn. I det förra fallet tycks tillståndet vara mer överlappande med affektiva tillstånd (exempelvis depression och bipolär sjukdom) medan det i det senare fallet istället tycks överlappa mer med andra former av neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (exempelvis autismspektrumtillstånd och uppförandestörningar).
Mot bakgrund av detta är det intressant att se de starka ärftliga och miljömässiga sambanden mellan adhd och affektiva tillstånd i den aktuella studien. Det är dock möjligt att resultaten skulle ha sett annorlunda ut om studien hade genomförts bland yngre deltagare och om forskarna hade inkluderat ett större antal neuropsykiatriska funktionsnedsättningar.
Samma gener och miljöer över tid?